藥用塑料包裝浸出物合規指南：拆解總遷移量、SML、TTC評估框架與歐盟FDA NMPA監管差異

2025年8月，ICH 正式發布 Q3E 可萃取物與浸出物指南草案並進入 Step 2 公開諮詢階段，這係 ICH 首個專門協調藥品包裝遷移物評估嘅指導原則，標誌住過去由歐盟、美國、中國各自為政嘅遷移物監管，正式走向國際協調嘅軌道。對於一款直接接觸藥液嘅塑料樽而言，究竟有幾多物質會從瓶身遷移到藥品入面，呢啲物質又係咪安全，答案從來唔係一句「無毒」咁簡單。藥監機構評估遷移物安全，其實有一套嚴謹嘅分層框架：先用總遷移量測試睇整體遷移水平，再用特定遷移量測試針對高風險單一物質設限，最後用毒理學閾值概念為無標準可依嘅物質兜底。本文沿住呢條由粗到細嘅評估鏈，拆解三種測試嘅原理、適用範圍，以及歐盟、FDA、NMPA 對遷移限值嘅監管差異。

遷移物評估點解要分層？——由整體到單一物質嘅邏輯

藥用塑料樽嘅遷移物問題，根源在於塑料配方嘅複雜性。一支看似簡單嘅 HDPE 或 PP 瓶，實際上由聚合物基體、抗氧化劑、增塑劑、滑劑、著色劑、加工助劑等十幾種甚至幾十種物質共同構成。喺長期接觸藥液、高溫滅菌或者有機溶劑配方嘅條件下，其中一部分小分子物質有機會從瓶壁溶出，進入藥品基質。呢啲溶出嘅物質統稱為浸出物（leachables），佢哋嘅安全風險取決於兩件事：遷移咗幾多，以及遷移出嚟嘅係咩嘢。

如果監管機構要求逐一鑑定並評估每一種浸出物，成本將高到令包裝開發寸步難行。因此，業界同監管機構發展出一套由粗到細嘅分層策略。首層係總遷移量測試，只睇「整體溶出咗幾多質量」，唔區分具體係邊種物質，作用係快速篩查。第二層係特定遷移量測試，針對已知有毒理學數據嘅高風險物質（例如苯乙烯單體、雙酚A、鄰苯二甲酸酯類塑化劑）設立單一限值。第三層係毒理學閾值評估，當某種浸出物被鑑定出嚟但缺乏毒理數據時，用 TTC 概念判斷喺極低暴露量之下是否足以豁免詳細毒理研究。

理解呢套分層邏輯，係掌握遷移物監管嘅關鍵。要深入理解藥用塑料樽喺化學層面點樣同藥液互相作用，可參考本站嘅藥用塑料樽化學遷移機制一文，該文從聚合物結構同溶劑滲透嘅角度拆解咗遷移發生嘅物理化學根源。

總遷移量測試——限制整體溶出水平嘅首道閘

總遷移量測試（overall migration testing）係遷移物評估中最基礎亦最成熟嘅一環。佢嘅原理相當直觀：將樣品喺規定嘅模擬溶劑中，按照標準化嘅溫度同時間條件浸泡，然後將溶劑蒸乾，稱量殘留物嘅質量，得到單位接觸面積或單位食品質量嘅總遷移量。

測試條件嘅選擇直接反映產品嘅使用場景。藥用塑料樽可能接觸水性口服液、油性製劑、含醇製劑等唔同基質，因此模擬溶劑通常包括蒸餾水、3%乙酸（模擬酸性藥液）、10%或20%乙醇（模擬含醇或水性藥液）、以及異辛烷或植物油（模擬脂溶性基質）。溫度同時間嘅組合則模擬實際儲存同使用嘅最惡劣情況，例如 40°C 十日、70°C 兩小時、或 121°C 高溫滅菌條件。

總遷移量限值喺食品接觸材料領域已經相當成熟。歐盟 EU 10/2011 法規規定塑料食品接觸材料嘅總遷移量不得超過每平方分米 10 毫克，中國 GB 4806 系列標準採用相同嘅 10 mg/dm² 水平。藥用包裝雖然無一個全球統一嘅總遷移量數值，但呢個 10 mg/dm² 常被用作篩查嘅參考基準。總遷移量測試嘅意義在於，如果整體溶出量已經受控喺一個較低水平，咁單一有害物質嘅絕對量自然亦被限制住，形成一種「總量管控」嘅兜底效應。

不過，總遷移量測試有一個明顯局限：佢只反映「遷移咗幾多質量」，完全唔反映「遷移咗啲咩」。一種遷移總量很低嘅包裝，理論上仍可能含有微量但毒性極強嘅物質。呢個局限，正好由下一層嘅特定遷移量測試嚟補足。

特定遷移量 SML——針對高風險物質嘅精準限值

特定遷移量（specific migration limit，簡稱 SML）測試嘅對象，係配方中已知存在、且有毒理學數據支撐嘅特定物質。同總遷移量只量度總體質量唔同，SML 用氣相色譜、液相色譜或質譜等分析方法，精確測定某一種物質從包裝遷移到模擬溶劑中嘅濃度，並同法規設定嘅限值比較。

SML 限值嘅來源係毒理學數據。以歐盟體系為例，苯乙烯單體嘅 SML 為 0.75 mg/kg，雙酚A 嘅 SML 為 0.05 mg/kg，三聚氰胺嘅 SML 為 2.5 mg/kg，而鄰苯二甲酸酯類塑化劑中 DEHP 嘅 SML 為 1.5 mg/kg。呢啲數值並非隨意訂定，而係基於每種物質嘅每日可耐受攝入量（TDI）換算得出——假設一個人每日攝入一定量嘅該類接觸材料，喺終身暴露嘅前提下都唔會對健康構成風險。

藥用塑料樽嘅 SML 評估同食品接觸材料共享同一套方法學，但情境更為嚴格。原因在於藥品嘅劑量暴露情境同食品唔同：食品嘅攝入量同種類有彈性，而藥品往往係每日固定劑量、長期使用，對特定人群（如慢性病患者、嬰幼兒）嘅暴露情境更清晰。因此藥品包裝嘅 SML 評估通常需要結合藥品嘅每日最大劑量、包裝接觸面積同儲存條件，進行暴露量計算。ICH Q3E 草案正係針對呢一點，建立咗一套以風險為基準嘅評估框架，要求由ICH Q3E 可萃取物與浸出物指南草案所定義嘅風險分級來決定測試嘅深度——高風險包裝需要更全面嘅 SML 鑑定，低風險包裝則可採用更精簡嘅篩查策略。

SML 測試嘅工程挑戰在於分析方法嘅靈敏度。藥品包裝要求嘅檢測限往往低至 ng/mL 級別，呢個水平需要液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）或氣相色譜質譜（GC-MS）等高端儀器。喺 28 年嘅從業經驗中，我見過唔少案例係因為分析方法嘅回收率同重複性未經驗證，導致 SML 測試結果無法重現，最終需要重新設計方法、延誤申報進度。

毒理學閾值 TTC——無數據物質嘅風險兜底

當浸出物被成功鑑定出嚟，但該物質缺乏充分嘅毒理學數據時，SML 就無從訂立。呢個時候，毒理學閾值（threshold of toxicological concern，簡稱 TTC）概念就成為評估嘅兜底工具。

TTC 嘅核心思想係：任何化學物質，只要人體暴露量低於某一個極低嘅閾值，即使缺乏該物質嘅具體毒理數據，其健康風險都可以被合理地視為可忽略。呢個概念基於大量已知化學物質嘅毒理數據統計推導，將物質按結構特徵劃分為唔同嘅 Cramer 分類。對應嘅 TTC 值如下：Cramer I 類（結構簡單、預期毒性最低嘅物質）嘅 TTC 為每日 1800 微克，Cramer 第二類為每日 540 微克，Cramer 第三類（結構複雜、潛在毒性最高）為每日 90 微克。對於具有基因毒性結構警示嘅物質，則採用更嚴格嘅每日 0.15 微克作為閾值。

TTC 評估嘅實際應用，係將某種浸出物嘅估計每日暴露量（estimated daily intake，簡稱 EDI）同對應 Cramer 分類嘅 TTC 值比較。如果 EDI 低於 TTC，就認為風險可接受，無需進一步做動物毒理研究；如果 EDI 高於 TTC，則需要補充毒理數據或改進包裝配方以降低遷移。呢套方法令藥廠同包裝供應商可以將有限嘅毒理研究資源，集中喺真正需要嘅高風險物質上。

值得注意的是，TTC 概念並唔係藥品包裝獨有嘅發明，而係源於食品添加劑同污染物評估領域，後來被引入藥品可萃取物同浸出物研究。喺生物相容性層面，藥用塑料樽嘅評估同醫療器械共享一套框架，ISO 10993-1:2025 生物相容性評估框架以風險管理為導向，規定了細胞毒性、致敏、刺激等生物學評價項目，同遷移物嘅毒理學評估相輔相成——遷移物研究回答「有咩物質進入藥液」，生物相容性測試回答「呢啲物質對生物組織有冇不良反應」。

歐盟、FDA、NMPA 對遷移限值嘅監管差異

三地監管機構對遷移物嘅管控思路，其實源於各自唔同嘅法律傳統同產業基礎，理解呢啲差異對出口型藥廠尤為重要。

歐盟採用「正面清單加數值限值」嘅模式。EU 10/2011 法規列出咗允許用於塑料食品接觸材料嘅物質清單，並為每種物質附上 SML 或總遷移量限值。藥品包裝則額外參考歐洲藥典嘅塑料材料章節。歐盟模式嘅特點係規範高度集中，任何未列入正面清單嘅物質原則上不得使用，限值亦寫得相當具體，令合規路徑清晰但創新靈活性較低。

美國 FDA 採用「適合使用」原則，同歐盟形成鮮明對比。FDA 喺 21 CFR 第 177 部分列出咗間接食品添加劑嘅法規，但對藥品包裝並無一份詳細嘅遷移限值清單，而係要求持有人通過穩定性數據、可萃取物同浸出物研究，證明包裝「適合其預期用途」。呢個模式賦予企業更大嘅技術判斷空間，但同時將證明責任完全放喺企業身上。FDA 嘅風險管理工具主要是品質風險管理框架同容器密封系統指南。

中國嘅 NMPA 喺近年快速收緊遷移物監管。2025年版《中國藥典》9624 藥用塑料指導原則建立咗「四性一穩定」嘅評估框架，而 2026年1月1日起施行嘅NMPA 藥包材 GMP 附錄則將遷移物相容性研究提升到品質管理體系嘅強制要求層面。NMPA 模式兼採歐盟嘅法規明確性同 FDA 嘅風險導向，要求藥包材企業喺登記時提交配方工藝資訊，並通過相容性研究證明包裝安全。對需要同時申報多個市場嘅藥廠而言，一套涵蓋總遷移量、SML 同 TTC 三層嘅完整遷移物研究數據，往往係同時滿足三地要求嘅最有效路徑。

總結

藥用塑料樽嘅遷移物安全評估，本質上係一條由粗到細、由整體到單一物質嘅分層鏈：總遷移量測試以 10 mg/dm² 級別嘅總量限值做快速篩查，SML 測試為已知高風險物質訂立精準限值，TTC 概念則為無數據物質提供毒理學兜底。三層框架環環相扣，缺一不可。

對藥廠同包裝供應商而言，最務實嘅策略係喺產品開發早期就啟動遷移物研究，用風險分級決定測試深度，避免臨到申報先補數據。歐盟嘅正面清單、FDA 嘅適合使用原則同 NMPA 嘅相容性研究要求，表面上差異明顯，底層卻共享同一套毒理學方法學。本站嘅醫藥塑料包裝安全評估從法規框架角度梳理咗藥品包裝安全評估嘅完整環節，可作為進一步延伸閱讀。理解咗遷移物評估嘅內在邏輯，選用合適嘅塑料樽同配套嘅相容性研究策略，就能喺全球市場申報中行得更穩。德源包裝知識中心持續追蹤遷移物法規嘅演進，為行業提供深度技術解讀。

常見問題

• 問：總遷移量測試同特定遷移量測試有咩根本分別？
  答：總遷移量測試量度嘅係所有溶出物質嘅總質量，唔區分具體成分，作用係快速篩查整體遷移水平。特定遷移量測試則用色譜或質譜精確測定某一種特定物質嘅遷移濃度，並同法規限值比較。前者回答「遷移咗幾多」，後者回答「遷移咗啲咩」，兩者互補而不可互相取代。
• 問：TTC 值入面嗰幾組數字（1800、540、90、0.15 微克）係點樣定出嚟？
  答：TTC 值係基於大量已知化學物質嘅動物毒理數據統計推導得出。Cramer 分類按分子結構嘅複雜程度同潛在毒性將物質分為三類，對應每日 1800、540、90 微克嘅閾值。具有基因毒性結構警示嘅物質則採用最嚴格嘅每日 0.15 微克。只要估計每日暴露量低於對應閾值，風險即可視為可忽略。
• 問：藥用塑料樽嘅遷移測試一定要做晒三層嗎？
  答：唔一定，測試深度應按風險分級決定。ICH Q3E 草案嘅核心就係風險基準評估——高風險包裝（長期接觸、高劑量、有機溶劑配方）需要完整嘅三層測試，低風險包裝（短期接觸、水性基質）則可採用精簡篩查。但無論風險高低，遷移物評估嘅基本思路都係先總量後單一物質。
• 問：模擬溶劑點樣揀？係咪一定要用真實藥液？
  答：真實藥液測試成本高、批次差異大，通常先用標準模擬溶劑做篩查，包括蒸餾水、3%乙酸、10%至20%乙醇同異辛烷或植物油，分別模擬水性、酸性、含醇同脂溶性基質。當篩查結果顯示某種物質接近限值時，再用真實藥液做確認測試。
• 問：NMPA 對遷移物嘅要求同歐盟、FDA 有咩最大分別？
  答：NMPA 要求藥包材企業喺登記時提交完整嘅配方工藝資訊，並通過相容性研究證明安全，結合咗歐盟嘅法規明確性同 FDA 嘅風險導向。而歐盟靠正面清單加數值限值，FDA 則靠「適合使用」原則由企業自行證明。三地方法學相通，差異主要在申報流程同證明責任嘅分配。
• 問：浸出物鑑定到一種查唔到毒理數據嘅物質，應該點處理？
  答：先用 TTC 概念評估。按物質結構劃入對應 Cramer 分類，計算估計每日暴露量，同閾值比較。如果低於閾值，可豁免詳細毒理研究並喺申報文件中記錄評估依據；如果高於閾值，就要補充毒理數據，或者改進配方、更換原料以降低該物質嘅遷移量。
• 問：做遷移物研究應該幾時啟動最穩妥？
  答：越早越好，建議喺包裝開發嘅材料篩選階段就開始。遷移物研究週期長、涉及分析方法開發同驗證，若等到申報前先補做，一旦發現某種浸出物超標，可能被迫更換材料或重新設計配方，延誤整條註冊進度。

 

免責聲明：本文所載資料僅供一般參考之用，不構成任何專業建議或產品認證。包裝材料的選擇及應用應根據具體藥品特性、監管要求及生產條件，諮詢合資格的專業人士。德源包裝用品有限公司不對因依賴本文資料而導致的任何損失或損害承擔責任。本文提及的監管標準（包括但不限於 GMP、FDA、NMPA）可能隨時間及地區而變更，請以相關監管機構的最新公告為準。