為什麼E&L研究卡關？因為暴露情境沒定好。

藥廠準備把一款口服溶液由玻璃樽轉用高密度聚乙烯樽，又或者監管機構在註冊審評中要求補充「可萃取物與浸出物」（extractables and leachables，E&L）研究數據時，工程團隊最直接的反應通常係問：送去邊間實驗室、做邊幾個測試項目。這種問法會把整個研究帶偏。E&L 唔係單純做一次檢測，而係先設計一個暴露情境——製劑以咩形態、幾長時間、幾高溫度接觸塑料容器，接觸到幾多表面積，之後才決定要測到咩水平、用咩溶劑萃取、用咩儀器分析。同一個樽，裝水性口服液同裝含乙醇的噴鼻劑，得出嘅研究範圍可以相差很遠。以下按流程順序，把一套 E&L 研究由暴露情境界定、毒理關注閾值設定、萃取實驗設計、儀器分析，到最差情況換算與毒理評估逐步拆開。

先劃定暴露情境，再決定研究範圍

E&L 研究最容易出錯的地方，係未想清楚暴露情境就先報價做測試。暴露情境至少包含四組資訊。製劑的化學性質決定溶劑：pH 值偏酸或偏鹼、含乙醇比例、離子強度、有無表面活性劑、防腐劑種類（例如苯甲酸鈉、山梨酸鉀），都會改變塑料中助劑的遷移速率。用法與暴露量決定閾值：每日最大劑量、療程長短、患者群是成人抑或兒科，直接影響可接受攝入量。儲存條件決定時間尺度：2 至 8°C 冷藏、25°C／60%RH 常溫、40°C／75%RH 加速條件，對應不同的遷移曲線。滅菌方式決定材料的降解路徑：濕熱滅菌會加速水解，環氧乙烷滅菌會帶來殘留與副產物，γ 射線輻照則可能令聚丙烯鏈斷裂並產生自由基。

還有一組常被忽略的變數，係成型工藝的細節。吹塑或注塑的加工溫度會影響聚合物降解程度；脫模劑、色母的載體樹脂、瓶口密封墊片的材質，都會額外貢獻可萃取物。瓶身螺紋與墊圈的接觸面在鎖蓋後長期受壓，該處的遷移往往高於瓶身主體。把這些資訊寫成一份塑料容器暴露情境描述，再交給實驗室，研究範圍自然收窄，唔會出現做咗一堆數據但答唔到監管問題的情況。

毒理關注閾值：先定要測到幾低

在任何萃取實驗開始之前，必須先算出毒理關注閾值。業界沿用的一套做法，係採用安全關注閾值（safety concern threshold，SCT）作為起點：低於此水平的單一雜質，其終身暴露帶來的健康風險被視為可接受。口服途徑常用的閾值在每日 1.5 微克量級，吸入與注射途徑明顯更低。需留意的是，ICH 於 2025 年發布的 Q3E 草案，把包裝與生產設備遷移到藥品的有機雜質首次納入統一的風險基準評估框架，未來的閾值設定會更趨協調。

把 SCT 換算成實驗室可操作的濃度指標，就得到分析評估閾值（analytical evaluation threshold，AET）。計算方式是將 SCT 除以每日最大劑量，再考慮分析方法的不確定度。舉一個具體例子：若每日最大劑量為 10 毫升，口服途徑的 SCT 為每日 1.5 微克，則 AET 約為每毫升 0.15 微克。這個數字直接決定儀器配置：若實驗室的 LC-MS 檢出限只做到每毫升 1 微克水平，就無法覆蓋 AET，報告在監管審評中會被要求補充。AET 的意義唔止一個數字，它把塑料容器的材料規格、製劑的用法與分析方法的靈敏度綁在一起，同時要按患者群修正，兒科用藥與長期慢性病用藥應採用更保守的假設。

萃取實驗設計：溶劑、溫度、時間與表面積比例

萃取實驗的目的，是用加嚴條件把塑料容器材料中可能遷移的物質盡量拉出來。溶劑選擇要對應製劑性質，常見組合包括純水或緩衝液、10% 至 50% 乙醇水溶液、0.1M 鹽酸、0.1M 氫氧化鈉，以及模擬油性製劑的正己烷。若製劑本身含乙醇，就唔應該只用水萃取；若製劑偏鹼，鹼性溶劑才是合理的選擇。溶劑之外，溫度與時間的配搭同樣關鍵：40°C 放置 20 日、60°C 放置 10 日、121°C 放置 1 小時，分別對應長期、中期與短期高溫的模擬。加速萃取背後的假設係遷移遵循阿倫尼烏斯（Arrhenius）關係，溫度升高可換算成等效的常溫時間，但這個換算對半結晶聚合物未必完全成立，報告需要說明限制。

表面積對體積比（S/V）是另一個決定結果的參數。實際使用時一個 100 毫升樽的 S/V 可能只有每毫升 1 至 2 平方厘米，實驗室為了提高檢出靈敏度，往往採用每毫升 6 平方厘米的加嚴比例，再把結果按比例折算回實際情況。密閉與迴流條件的選擇亦有講究：迴流可以提高萃取效率，但揮發性物質會逸失，若目標物包含殘留單體或溶劑，應改用密閉容器並配合頂空進樣。每一批實驗都必須同時做溶劑空白與未接觸藥液的材料對照，否則無法區分訊號來自材料抑或實驗過程。

需要強調一點：萃取實驗只是整個表徵鏈條的一環。業界解讀新版塑料包裝材料要求時一再指出，塑料材料的物理化學特性表徵必須在生物反應性測試之前完成，先確定材料釋出咩物質，之後的生物試驗才有針對性。相關要求可參考塑料包裝材料理化表徵新要求嘅準備指引，該頁整理了材料表徵與後續測試的先後次序。

儀器分析嘅分工：GC-MS、LC-MS 與 ICP-MS

萃取液拿到之後，針對塑料容器釋出物質的分析，平台選擇取決於目標物的揮發性與極性。氣相色譜質譜聯用（GC-MS）負責揮發與半揮發組分，包括殘留單體、寡聚物、增塑劑，以及抗氧化劑的降解產物。液相色譜質譜聯用（LC-MS）覆蓋非揮發與熱不穩定組分，例如受阻酚類抗氧化劑（Irganox 系列）、光穩定劑、爽滑劑芥酸醯胺。感應耦合電漿質譜（ICP-MS）處理元素層面，包括聚合催化劑殘留（鈦、鋁、鋅）、重金屬，以及色母中的金屬成分。若製劑樽經過環氧乙烷滅菌，還要加上頂空 GC-MS 測殘留氣體與其副產物。

分析策略通常是兩段式：先做非目標篩查，把色譜圖上所有高於 AET 的峰列出並嘗試鑑定；再對已知風險物質做目標定量。未知物的鑑定要靠光譜庫比對配合標準品確認，過程往往佔用最多時間。方法驗證要覆蓋檢出限、回收率與基質效應，尤其 LC-MS 在有機酸或高鹽基質中容易出現離子抑制，未經評估就直接定量會低估實際含量。歐洲藥典近年持續修訂塑料材料可萃取物相關章節，方向是收緊萃取條件與表徵要求，實驗室的方法範圍宜及早對齊，具體動向可參考塑料材料可萃取物章節嘅修訂說明。

由可萃取物推算浸出物：最差情況換算與毒理評估

可萃取物回答的是在最嚴苛條件下，材料總共能夠釋出幾多物質；浸出物回答的是在實際製劑與實際儲存條件下，患者最終接觸到幾多。兩者之間靠最差情況換算連接：把萃取實驗得到的濃度，按 S/V 比例、溫度與時間的差異縮放，得出一個偏保守的浸出物預估值。若預估值明顯低於 AET，通常可以據此說明無需再進行完整浸出物研究；若預估值接近或高於 AET，就必須以實際製劑在實際包裝中做浸出物研究，並在貨架期的多個時間點取樣，觀察遷移是否隨時間累積。

毒理評估是這段流程的終點。評估方法包括與公開文獻及允許每日暴露量（permitted daily exposure，PDE）比對、檢查結構警報，以及必要時由毒理學家作出專業判斷。整個過程需要記錄在案，因為監管審評關注的唔只係數字，還包括推導邏輯。生產端的品質管理體系同樣是審評的一部分：藥包材 GMP 附錄把物料與產品、確認與驗證、文件管理列為獨立章節，並已於 2026 年 1 月 1 日起施行，要求生產企業按登記的配方與工藝組織生產，這意味著 E&L 數據必須與實際生產狀態一致，詳見藥包材 GMP 附錄嘅官方公布。

對化學遷移機理與影響因素的系統梳理，可參考站內嘅塑料樽化學遷移路徑分析；至於不同樹脂代碼對應的風險差異，樹脂代碼與應用場景對照有較完整的整理。

把 E&L 結果連回材料選型與供應商變更管理

E&L 數據如果只放在註冊檔案裡，就浪費了它最大的價值。這些數據應該回饋到材料規格：明確樹脂牌號、助劑清單、色母組成、允許的回收料比例，並把 AET 換算成供應商可以控管的指標。供應商變更管理是另一個重點，樹脂牌號更換、助劑配方調整、生產地或模具變更，都可能改變可萃取物圖譜。合理的做法是按變更對 E&L 的潛在影響分級，影響較大的變更需要重新萃取並提供可比性論證，影響輕微的可以用文件審查結案。

不少個案係藥廠在供應商未通知的情況下，收到同一牌號但不同批次的樹脂，助劑含量出現波動，最終要補做浸出物研究。教訓係選塑料容器供應商時，除了看證書，還要看它能否在變更發生之前提供通知，以及能否提供批次層面的助劑資訊。材料檔案與變更通知機制建立起來之後，E&L 研究就由一次性項目變成可以持續維護的資產。

總結

一套完整的 E&L 研究設計，可以壓縮成一張操作清單。界定暴露情境，寫明製劑性質、用法、儲存條件與滅菌方式。計出 AET，據此設定儀器檢出限要求。設計萃取實驗，配對溶劑、溫度、時間、S/V 比例與容器條件，並同步做空白對照。選定分析平台，以 GC-MS、LC-MS、ICP-MS 覆蓋不同揮發性與元素層面。把可萃取物按最差情況換算成浸出物水平，再交毒理評估。最後把結論寫回材料規格與供應商變更管理。需要提醒的是，唔同製劑與用法得出的研究範圍差異可以很大，照搬其他產品的方案往往要重做。相關法規與標準持續更新，執行前應以監管機構最新公告為準。

常見問題

問：E&L 研究係唔係每款藥都要做？

答：唔一定。若製劑為水性、常溫儲存、接觸時間短，且材料已有充分數據支持，可能只需做風險評估與最差情況換算即可結案。含乙醇、偏酸鹼、長期儲存或注射途徑的產品，通常需要完整的萃取與浸出物研究。

問：可萃取物同浸出物有咩分別？

答：可萃取物是在加嚴條件下、材料理論上能釋出的全部物質，反映材料的潛在風險。浸出物是在實際製劑與實際儲存條件下，真正遷移到藥品中的物質。前者用於篩查，後者用於評估患者的實際暴露。

問：萃取溶劑應該點揀？

答：以製劑的化學性質為依據，同時兼顧極性與非極性。水性製劑用純水或緩衝液，含乙醇製劑用水與乙醇的混合液，酸鹼性製劑用對應的酸鹼溶液，油性製劑用正己烷等非極性溶劑。單一溶劑通常唔足以覆蓋全部風險，組合使用較穩妥。

問：點解同一款塑料樽，裝唔同藥要重新做研究？

答：因為製劑決定遷移的驅動力。乙醇含量、pH、表面活性劑與防腐劑都會改變塑料中助劑的溶出程度，儲存溫度與療程長短又改變暴露量。材料相同但暴露情境不同，AET 與研究範圍就跟著改變。

問：E&L 報告有冇有效期？

答：報告本身無固定有效期，但它綁定於特定的材料、製劑、工藝與儲存條件。只要其中一項發生變更，就需要重新評估。實務上建議配合年度產品品質回顧檢視，確認材料與工藝狀態未變。

問：供應商換樹脂牌號，要唔要重做 E&L？

答：視乎變更的性質。若只係同一牌號的更名或生產地遷移，可用文件審查配合少量驗證結案。若涉及助劑體系或基礎樹脂的改變，可萃取物圖譜可能明顯不同，應重新做萃取並提供可比性論證。

問：E&L 同生物相容性測試係唔係同一回事？

答：兩者的關注點唔同。E&L 關注化學物質的種類與含量，生物相容性測試觀察的是生物學反應。實務上通常先完成化學表徵，識別出風險物質之後，再決定需要做哪些生物學試驗，這樣可以避免測試範圍過寬或遺漏。

免責聲明：本文所載資料僅供一般參考之用，不構成任何專業建議或產品認證。包裝材料的選擇及應用應根據具體藥品特性、監管要求及生產條件，諮詢合資格的專業人士。德源包裝用品有限公司不對因依賴本文資料而導致的任何損失或損害承擔責任。本文提及的監管標準（包括但不限於 GMP、FDA、NMPA）可能隨時間及地區而變更，請以相關監管機構的最新公告為準。