不同潔淨等級環境：玻璃容器污染控制完整指南

2024年5月發表於《European Journal of Hospital Pharmacy》的研究，針對新冠疫情後各國擴大醫院自配無菌製劑以解決藥品短缺的趨勢，探討了無菌製劑可見微粒污染的管控與檢測議題，隨後《Radiography》也發表了兩篇科學研究，進一步從環境永續的角度分析了造影劑等常用醫藥產品的包裝與使用優化方向，這些最新研究都指向一個核心：醫藥包材的品質是污染控制與患者安全的第一道防線，也是產業實現永續發展的關鍵環節。

1. 研究背景與課題緣起

新冠疫情期間全球面臨嚴重的藥品短缺問題，各國紛紛擴大醫院無菌製劑的自產規模來應對危機，而無菌製劑如果受到可見微粒污染，不僅會引發患者發炎反應、肉芽腫形成，還可能導致血栓等嚴重不良事件，直接威脅患者生命安全，因此無菌製劑的污染管控一直是各國藥典與法規強制要求的核心品質指標，歐洲藥典、美國藥典都明定所有注射用無菌製劑必須幾乎不含可見微粒，末端檢測是放行前必不可少的管控環節。過去既有研究大多只強調目視檢查對確保無菌製劑品質的重要性，但從未針對人工、半自動、全自動三種常見檢測方法進行全面的可比較分析，也沒有系統性探討不同潔淨等級生產環境下的污染特徵與控制成效，這塊研究缺口導致第一線醫療機構與藥品生產企業缺乏明確的實務指引，因此本研究針對此一課題展開系統性分析，為產業提供實證依據。

2. 研究設計與實驗方案

本研究的樣本選取一共納入41支I型透明玻璃小瓶，容量分為10mL與50mL兩種常見規格，樣本分為三類，分別是16支預置已知污染物的樣本，污染物涵蓋224µm、600µm兩種尺寸的玻璃顆粒、瓶塞碎片與紡織纖維，5支完全無污染的無菌空白樣本，以及20支在不同預生產條件下製備的注射用水樣本，為了分析不同潔淨等級環境的污染影響，研究團隊進一步將樣本依生產環境分為ISO 9級非受控環境、ISO 8級中等受控環境與ISO 7級高等級受控環境，模擬不同生產場景的污染風險。檢測方法一共設置三種常見方案，第一種是人工目視檢查（MVI），使用符合歐美藥典規範的設備，調整為2350勒克斯的光照強度，搭配黑白雙背景，檢查時輕搖樣本避免氣泡干擾，每瓶檢查時間為5秒鐘，第二種是半自動目視檢查（SAVI），透過設備滾輪對樣本進行2秒鐘渦旋振盪，在2580勒克斯光照下搭配2倍放大鏡，由操作員檢查5秒鐘，第三種是自動化目視檢查（AVI），對樣本進行42次脈衝旋轉，拍攝40張連續電腦影像，透過軟體比對固定背景辨識缺陷，檢出極限設定為100µm，針對纖維類污染物將檢出極限提高至1mm。

3. 檢測方法效能比較分析

人工與半自動方法的檢出效果表現極為突出，研究結果顯示，不論是50mL大容量還是10mL小容量的樣本，人工與半自動方法的整體檢出準確率都達到100%，假陽性率與假陰性率都維持在0，不論是小尺寸的玻璃顆粒還是容易被忽略的紡織纖維，都能完整準確檢出，在時間效率部分，人工方法檢測24個樣本僅需要5分鐘，半自動方法更僅需要3分鐘，在設備投入成本部分，人工方法設備僅需要6000歐元，半自動方法約為20000歐元，不論是檢出效能、時間成本還是經濟投入，都非常適合醫院小批量生產無菌製劑的應用場景。相較之下自動化檢測方法存在諸多明顯限制，整體檢出率僅有28%，針對10mL小容量樣本的整體錯誤率更高達75%，首先自動化方法無法主動確認顆粒是否充分懸浮，若渦旋產生的渦流不在相機的視野範圍內，就會導致顆粒懸浮不完全引發漏檢，其次針對生產過程中最常見的紡織纖維污染，自動化方法的誤差率高達72%，還容易將玻璃刮傷、氣泡誤判為污染，或是將真實的污染遺漏，此外自動化方法檢測24個樣本需要8分鐘，設備成本高達88000歐元，也無法檢測玻璃容器內壁與表面的缺陷，對小容量樣本的檢出可靠性非常低，整體表現遠不如人工與半自動方法。

4. 不同潔淨等級污染分析

低等級環境也就是ISO 9級的非受控環境，呈現出非常明確的高污染特徵，研究顯示在低等級環境下灌裝的未清洗玻璃容器，所有樣本都被檢出可見微粒污染，污染源不僅僅來自玻璃容器本身清洗不完全殘留的玻璃碎屑，更多是人員防護不到位引入的外源性污染，包括防護衣脫落的紡織纖維、人員皮屑等，就算是已經完成清洗的玻璃容器，在低等級環境存放與灌裝後，污染率也超過80%，此外研究進一步確認，除了環境本身，清洗與除熱源的人工操作過程也是重要污染源，人工操作的步驟越多，玻璃磨損產生碎屑的概率越高，引入外源性污染的風險也會隨之提升，可見低等級生產環境是無菌製劑污染的核心風險來源之一。高等級受控環境的污染控制成效非常顯著，當生產環境提升到ISO 8級以上，搭配人員全套無菌防護後，污染率就會出現大幅下降，在ISO 7級高等級潔淨環境下，清洗完成的玻璃容器污染率已經降到大約40%，如果進一步使用廠商預先完成清洗、除熱源與滅菌的即用型合格玻璃樽，污染率可以進一步降到5%以下，研究中使用即用型小瓶配製的順式阿曲庫銨等製劑，可見微粒的缺陷率僅有1.2%，遠低於自行清洗除熱源小瓶的26.6%，此結果明確證明，提高生產環境潔淨等級、搭配使用預製合格的高品質玻璃容器，能夠有效降低可見微粒污染的風險，是無菌製劑污染管控最有效的方式。

5. 符合國際標準的包裝系列

德源包裝是全球多家世界級包裝產品製造商的指定代理及分銷商，提供所有玻璃容器產品，品質完全符合國際規範要求，產品品項包含符合國際標準的注射瓶、凍乾瓶、安瓿瓶、輸液瓶和螺口瓶，全系列產品多採用高穩定性的硼硅玻璃製造，具備卓越的化學穩定性和耐熱性能，可確保藥品在嚴苛製程、儲存與運輸中依然安全穩定，滿足高需求的醫療應用，也能完美搭配各類注射裝置使用。全系列產品不僅符合美國藥典USP660、歐洲藥典3.2.1等多項國際標準，更通過多個國際與國內的檢驗認可，部分產品更符合中國NMPA、美國FDA等多地法規要求，完成登記作業，同時可提供透明、棕色選項滿足不同藥品的避光需求，也提供多元容量選擇與客製化服務，針對凍乾瓶更有瓶壁瓶底厚度均勻的特殊設計，可顯著提升熱傳導效率優化凍乾過程的穩定性，輸液瓶也提供高性價比的選擇滿足大批量製藥需求，就連產品使用的玻璃原料也符合環保要求，不僅可100%回收，生產過程也落實減排節能，連續獲頒EcoVadis優良評級，能全方位滿足不同客戶的各類醫藥包裝需求。

6. 研究結論與實踐啟示

這項2024年發表的研究歸納出多個污染控制的核心結論，首先針對醫院自配小批量無菌製劑的場景，人工與半自動目視檢查的整體效能遠優於全自動化檢測，不僅檢出率達到100%，在設備成本與時間效率上也更具競爭力，適合作為當前的主流推薦方案，其次可見微粒污染控制的核心在於源頭管理，末端檢測只能過濾不合格產品，從環境升級到包裝選擇的源頭控制，才能真正降低污染風險、減少末端檢測的壓力，最後研究證實，自行清洗除熱源的過程會顯著提升污染概率，使用預先處理合格的高品質現成包裝，能夠大幅降低污染風險，提升最終產品的安全性。未來產業應用還有多個改進方向，首先全自動化檢測技術需要進一步優化，擴大整瓶掃描範圍、升級影像辨識演算法，解決小容量容器與纖維類污染物的漏檢問題，才能真正具備實用性，其次產業需要進一步推廣源頭污染控制的理念，鼓勵藥品生產者與醫療機構使用預製合格的高品質包裝，從源頭降低生產過程的污染風險，再者結合近年造影劑領域的研究結論，推廣玻璃容器的回收利用、發展合適規格的單劑量包裝，不僅能夠減少藥品浪費，也能夠降低產業的碳足跡，兼顧患者安全與環境永續目標，最後法規端與產業端都需要更加重視無菌製劑包裝的品質管控，建立更明確的源頭控制標準，帶動整體無菌製劑產業的安全水準提升。

結語

本次梳理的醫藥領域研究，為無菌製劑的污染管控、品質檢測與包裝選擇提供了明確的實證指引，不論是藥品生產企業還是第一線醫療機構，都可以依據研究結論優化自身的品控流程，選擇符合國際標準的高品質包材，才能夠在保障患者安全的同時符合法規要求，若有醫藥包材選擇需求，歡迎聯繫德源包裝的專業顧問獲得客製化解決方案。